Liga de Quito ostenta 46 victorias en 15 participaciones en la Copa Sudamericana, consolidándose como un referente en la competencia. Este dominio es ampliamente reconocido, y la Conmebol lo destacó a través de sus redes sociales, resaltando la destacada trayectoria de los ecuatorianos.
La «U» ha conquistado dos títulos en la Sudamericana, en 2009 y 2023. Además, alcanzó la final en 2011, aunque perdió ante Universidad de Chile, dirigida por Jorge Sampaoli, y en dos ocasiones llegó hasta las semifinales.
El 29 de enero de 2025, la Sudamericana confirmó a Liga de Quito como el equipo con más victorias, sumando 46 triunfos, superando a otros equipos destacados como Sao Paulo (40), Independiente (38), Atlético Paranaense (36) y Libertad (36).
El primer triunfo de Liga de Quito en la competencia ocurrió el 29 de julio de 2003, cuando derrotaron 2-0 a Barcelona SC en la fase preliminar. Este resultado fue crucial para su avance a los octavos de final, confirmando su clasificación en Guayaquil una semana después.
El último triunfo de los albos en la Sudamericana fue el 24 de julio de 2024, al vencer 3-0 a Always Ready de Bolivia en los octavos de final, con goles de Álex Arce, Ricardo Adé y Jhojan Julio.
El dominio de Liga de Quito sobre equipos argentinos y brasileños es incuestionable, ya que ha dejado su huella en varias fases de la competencia, desde grupos hasta finales. Con los equipos argentinos, los quiteños se enfrentaron en 22 ocasiones, obteniendo 10 victorias, 6 empates y 6 derrotas. Con Vélez Sarsfield, la «U» triunfó en 3 de los 4 enfrentamientos, eliminando al «Fortín» en los cuartos de final de 2009 y las semifinales de 2011.
Con Independiente, las estadísticas están equilibradas, con ambos equipos ganando dos partidos cada uno y uno eliminando al otro en series de eliminación directa. Además, derrotaron a Defensa y Justicia, River Plate, Lanús y Newell’s. El único equipo argentino invicto ante Liga de Quito es Boca Juniors, con una victoria y un empate en sus enfrentamientos de 2008.
En cuanto a los equipos brasileños, Liga de Quito se midió en 19 ocasiones, logrando 9 victorias, 4 empates y 6 derrotas. El equipo con el que más triunfos cosechó fue Santos, al que venció en los cuartos de final de 2004. Frente a Fluminense, los ecuatorianos ganaron 2 veces y perdieron en otras 2, destacando la victoria en la final de 2009.
El equipo también logró superar a Gremio, Atlético Paranaense, Vasco Da Gama y Fortaleza, aunque este último venció a Liga de Quito en penales para ganar el título de 2023. Por otro lado, Botafogo y Atlético Clube Goianiense permanecen invictos frente a los albos.